ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの架橋二環式複素環式またはスピロ二環式複素環式誘導体、その調製方法および使用

专利摘要:
Ｒａｆキナーゼ活性を選択的に阻害し、Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害を治療するために有用な式Ａの化合物：式（１）の化合物、薬学的に許容できるその塩が記載されている。
公开号:JP2011513334A
申请号:JP2010548895
申请日:2009-02-27
公开日:2011-04-28
发明作者:リー；ダニック アレジャンドロ；イアン；レヴィン ジェレミー；ワング シャオラン；ウィリアム；ホッパー ダリン；マーテン；バーガー ダン；チャング チュンチュン；トレス ナンシー；ジョセフ；ディ・グランディ マーティン；ドゥハンジシャ；ドゥティア ミヌ
申请人:ワイス・エルエルシー；
IPC主号:C07D487-04

专利说明:

[0001] 本発明は、ある種の細胞種の異常な増殖を阻害するのに有用な新規のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン合成物に関する。本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンのある種の架橋二環式複素環式またはスピロ二環式複素環式誘導体、対応する薬学的に許容できるその塩ならびにその調製方法および使用を対象とする。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの架橋二環式複素環式またはスピロ二環式複素環式誘導体は、受容体チロシンキナーゼ、Ｋ−ＲａｓおよびＲａｆキナーゼの発癌性形態を含有する腫瘍細胞の増殖を阻害する。]
背景技術

[0002] Ｒａｆは、オンコプロテインキナーゼ：Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）を発現する多重遺伝子ファミリーであり、これは、ＭｃＣｕｂｒｅｙら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１２（ｌ２）、１９０３〜１９２９（１９９８）；Ｉｋａｗａら、Ｍｏｌ．ａｎｄ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８（６）、２６５１〜２６５４（１９８８）；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｒｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５、１７７５〜１７８０（１９９０）；Ｋｏｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２１６（２）、５２６〜５３４（１９９５）の刊行物に記載されている。３種のＲａｆキナーゼは全て、ある種のヒト造血細胞に機能的に存在し、その異常な発現は、サイトカイン依存性の廃棄をもたらし得る。Ｍａｓｏｎら、ＥＭＢＯ Ｊ．１８、２１３７〜２１４８（１９９９）に記載されている通り、それらの調節機構は、Ｃ−ＲａｆおよびＡ−ＲａｆがキナーゼドメインのＮ領域内における追加的なセリンおよびチロシンリン酸化を、十分な活性のために必要とすると考えられる点から異なる。加えて、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、Ａ−ＲａｆキナーゼまたはＣ−Ｒａｆキナーゼよりもかなり高い基礎キナーゼ活性を有するようである。３種のＲａｆキナーゼは、細胞分裂および抗アポトーシスシグナルの伝達において重要な役割を果たす。Ｗａｎら、Ｃｅｌｌ １１６、８５５〜８６７（２００４）により記載されている通り、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、様々なヒト癌において突然変異していることが多く、このことは、特異的なＲａｆキナーゼが癌に関連していることを示している。細胞質セリン／トレオニンキナーゼＢ−Ｒａｆキナーゼおよび血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、等価アミノ酸の突然変異により癌において活性化することが多い。Ｄｉｂｂ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｃａｎｃｅｒ４（９）、７１８〜２７（２００４）に記載されている通り、構造研究により、これらの非常に異なるキナーゼが、同様の発癌性ホットスポットを共有している理由およびＰＤＧＦＲ傍膜（ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ）領域もまた頻繁な発癌性ターゲットである理由に関する重要な洞察が得られている。]
[0003] Ｂ−Ｒａｆは、細胞増殖と、細胞増殖および生存を制御する悪性転換経路活性化とを媒介するＲａｓ調節キナーゼをコードする。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ経路の活性化は、細胞表面から細胞核への事象のカスケードをもたらし、最終的に、細胞増殖、アポトーシス、分化およびトランスフォーメーションに影響を及ぼす。Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．ら（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ ４１７：９０６、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ Ｈ．ら（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ ４１８、９３４で報告されている通り、Ｂ−Ｒａｆ突然変異の活性化は、悪性黒色腫の６６％において、かつ結腸直腸の癌を包含する他の癌ではより低い割合で見つかっている。最近では、Ｗａｎら（２００４）Ｃｅｌｌ １１６、８５５〜８６７に記載されている通り、Ｂ−Ｒａｆは、様々なヒト癌において突然変異していることが多いと判明している。Ｂ−Ｒａｆ突然変異はまた、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に共通するＭＡＰキナーゼ経路活性化の原因である。現在までにＮＳＣＬＣにおいて報告されているある種のＢ−Ｒａｆ突然変異は、非Ｖ６００（８９％；Ｐ＜１０−７）であり、このことは、ＮＳＣＬＣにおけるＢ−Ｒａｆ突然変異は、黒色腫のものとは質的に異なることを強く示唆している。したがって、Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３（３７）、６２９２〜６２９８（２００４）、Ｂｏｌｌａｇら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、４（１２）、１４３６〜１４４１（２００３）に記載されている通り、Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対して、肺癌と黒色腫とでは、治療に差が生じ得る。まれではあるが、Ｂｒｏｓｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６２（２３）：６９９７〜７０００（２００２）および米国特許出願公開第２００５／２６７０６０号に記載されている通り、ヒト肺癌におけるＢ−Ｒａｆ突然変異により、ターゲット療法に感受性のある腫瘍のサブセットが同定されることがある。]
[0004] Ｒａｆキナーゼはまた、シグナル伝達経路の鍵となる成分であり、これにより、特異的な細胞外刺激が哺乳動物細胞における正確な細胞応答を誘発する。活性化された細胞表面受容体が、形質膜の内面でＲａｓ／Ｒａｐタンパク質を活性化させ、次いでこれが、Ｒａｆタンパク質を補充および活性化させる。活性化されたＲａｆタンパク質は、細胞内タンパク質キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化および活性化させる。次いで、活性化されたＭＥＫが、ｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。活性化されたＭＡＰＫの様々な細胞質および核物質は直接、または間接に、細胞環境変化に対する細胞応答に関係している。実際に、ＳｏｌｉｔらＮａｔｕｒｅ、Ｌｅｔｔｅｒｓ ｔｏ Ｅｄｉｔｏｒ、Ｎｏｖ．６、２００５に記載されている通り、Ｂ−Ｒａｆ突然変異体異種移植片において腫瘍増殖を制限することにより、Ｂ−Ｒａｆ突然変異は、小分子阻害剤による薬理学的ＭＥＫ阻害に対する感受性を予測することが判明している。３種の異なる遺伝子が哺乳動物において同定されており、これらは、Ｒａｆタンパク質；Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）をコードし、ｍＲＮＡのディファレンシャルスプライシングから生じるアイソフォーム変異体が知られている。したがって、受容体チロシンキナーゼ、Ｋ−Ｒａｓ、Ａ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆ突然変異キナーゼ、Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−Ｒａｆキナーゼの発癌性形態を包含する腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物を同定および特性決定することが望ましい。]
発明が解決しようとする課題

[0005] 国際特許公開ＷＯ２００４／０５２３１５号パンフレットは、ある種の二環式置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを包含するある種のチロシンキナーゼ阻害剤を記載している。しかしながら、架橋二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは記載されておらず、ピラゾロ［５，１−ａ］ピリミジン環フレームワークに縮合している架橋二環式部分を包含する他の環系が架橋二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの構造活性相関（ＳＡＲ）にどのような影響を及ぼすかについてはほとんど知られていない。Ｒａｆキナーゼ活性を選択的に阻害し、任意のＲａｆキナーゼにより媒介される障害を治療するのに有用な新規の化合物が必要である。本発明の架橋二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン合成物は、まだ適えられていないこの必要を満たし、哺乳動物における癌および炎症を包含するＲａｆキナーゼに関連する疾患を治療する際に有用である。]
課題を解決するための手段

[0006] したがって、本発明は、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する：]
[0007] ［式中、
Ｒ１は、５〜７員の複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール環、９〜１４員の二環式アリール環、５〜７員のヘテロアリール環および９〜１４員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、炭素結合Ｒ６、−Ｘ−Ｗ−Ｒ６、Ｈ、Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個は、Ｒ６を含み、
Ｒ６は、６〜１４員の架橋二環式複素環または６〜１４員の二環式スピロ複素環であり、ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈであるか、または独立に、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＯＲ９ＯＲ、−ＯＲ９ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＲ、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲおよびＺＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールおよび６〜１０個の原子のヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルから独立に選択される二価基であり、
Ｒ９は独立に、２〜６個の炭素原子の二価アルキル基であり、
Ｒ１０は独立に、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環、ヘテロアリール環および１から３個のアリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、それぞれ、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
ｍは、０〜２の整数であり、
Ｙは、結合、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、Ｏおよび−ＮＲ７から独立に選択される二価基であり、
Ｘは、１〜６個の炭素原子の二価アルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環およびヘテロアリール環（複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）
から選択され、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、結合、Ｚ、−ＯＺ−、−ＺＯ− −Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−ＮＲ７Ｚ−、−ＺＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｚ−；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−から選択され、
Ｚは、結合または１〜６個の炭素原子の二価アルキルである］。]
[0008] 本発明はまた、前記架橋二環式複素環が、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい]
[0009] ［式中、
Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択され、Ｊ、Ｙ、ｍおよびＲ７〜１０は、上記で定義されている］
から選択される式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。]
[0010] 本発明はまた、式Ａの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、他のキナーゼ阻害医薬化合物または化学療法剤と一緒に式Ａの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。]
[0011] 本発明は、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を製造する方法を提供し、]
[0012] これは、
（ａ）式１の置換ケトンを]
[0013] Ｎ，ＮジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールと反応させて、式２のエナミノン化合物を得るステップと]
[0014] （ｂ）前記式２の化合物を、式８の置換３−アミノピラゾールと反応させて]
[0015] Ｒ１〜１０、Ｊ、ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが上記で定義された通りである式Ａの化合物を得るステップとを含む。]
[0016] 本発明はまた、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を製造する方法を提供し、]
[0017] これは、
（ａ）式２のエナミノン化合物を]
[0018] 式８ａのアミノピラゾールと反応させて]
[0019] 式３ｃおよび３ｄの化合物を得るステップと]
[0020] （ｂ）式３ｃおよび３ｄの化合物の一方または両方をハロゲン化させて、式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方を得るステップと]
[0021] （ｃ）アリールもしくはヘテロアリールボロン酸または対応するボロン酸エステルを使用して、式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方をパラジウム触媒によるスズキカップリングに掛けて、本発明の化合物の一方または両方を得るステップとを含む。]
[0022] 本発明は、それぞれ、ハロゲン化ステップの前に式３ｃおよび３ｄの化合物を分離するステップと、パラジウム触媒によるスズキカップリングステップの前に式３ｅおよび３ｆの化合物を分離するステップと、パラジウム触媒によるスズキカップリングステップの後に式Ａの化合物を分離するステップとの追加的な独立したステップを提供する。]
[0023] 本発明はまた、細胞においてＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法を提供し、これは、細胞を式Ａの化合物と接触させ、それにより、化合物が、Ａ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−Ｒａｆキナーゼから選択されるＲａｆキナーゼの活性を阻害するステップを含む。]
[0024] 本発明はまた、患者に、薬学的有効量の式Ａの化合物を投与することにより、癌または炎症を含むＡ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼまたはＣ−Ｒａｆキナーゼ依存性状態を治療する方法を提供する。]
[0025] 本発明は、患者に式Ａの化合物を投与することにより、Ａ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、突然変異Ｂ−ＲａｆキナーゼおよびＣ−Ｒａｆキナーゼから選択されるＲａｆキナーゼに関連する哺乳動物疾患を治療する方法を提供する。]
[0026] 本発明は、Ｒａｆキナーゼに関連する癌を治療する方法を提供し、ここで、前記癌は、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌および脳癌から選択される。]
[0027] 定義
下記の定義を、本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに関して使用する。「アルキル」との用語は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を包含する１から８個の炭素原子の飽和脂肪族基を指す。一実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に６個以下の炭素原子を有する。「アルキル」との用語は、単独で、または「アルキルアミン」などの化学名の一部として使用することができる。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、上記のアルキルに長さおよび可能な置換において類似しているが、それぞれ少なくとも１個の二重または三重炭素−炭素結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。「シクロアルキル」との用語は、非分枝鎖シクロアルキル環および分枝鎖シクロアルキル環を包含する３から１０個の炭素原子の飽和または部分不飽和環式脂肪族環を指す。別段に定義されていない限り、「アリール」との用語は、本明細書で使用される場合、単一の環（単環式）または少なくとも１個の環が芳香族である相互に縮合しているかもしくは共有結合している複数環であってよい例えば６〜１０個の炭素原子を包含する６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭素環部分を指す。アリール部分の任意の適切な環位置が、定義されている化学構造に共有結合していてよい。アリールの例には、フェニルおよびナフチルが包含される。アリール基は、置換されていてもよい。他の任意選択の置換に加えて、アリール基は、オキソ置換基により置換されていてよく、このことは、環炭素原子の１個が、カルボニル基の一部であることを意味している。]
[0028] 別段に定義されていない限り、「ヘテロアリール」との用語は、本明細書で使用される場合、単一の環または少なくとも１個の環が芳香族である相互に縮合しているかもしくは共有結合している複数環であってよい、例えば５〜２０個の環原子を有する芳香族複素環系を意味する。環は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１から３個のヘテロ原子を含有してよく、ここで、前記窒素またはイオウ原子は、酸化されていてもよいか、または前記窒素原子は、第四級化されていてもよい。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置が、規定の化学構造に共有結合していてよい。ヘテロアリールの適切な例には、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１−Ｈ−インダゾール−４−イルまたはインドール−１−イルが包含される。ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。他の任意選択の置換基に加えて、ヘテロアリール基は、オキソ置換基により置換されていてよく、このことは、環炭素原子の１個が、カルボニル基の一部であることを意味している。]
[0029] 「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリル」との用語は、本明細書で使用される場合、互換的に使用することができ、例えば５から７環員を有するスピロ環式および架橋複素環式環系を包含する安定した飽和または部分不飽和の単環式または多環式複素環系を指し得る。複素環員は、炭素原子ならびに窒素、酸素およびイオウ原子から選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１から３個のヘテロ原子であり、ここで、前記窒素またはイオウ原子は、酸化されていてもよいか、または前記窒素原子は、第四級化されていてもよい。複素環式、複素環またはヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。他の任意選択の置換基に加えて、複素環式、複素環またはヘテロシクリル基は、オキソ置換基により置換されていてよく、このことは、環炭素原子の１個が、カルボニル基の一部であることを意味している。複素環式、複素環またはヘテロシクリル基は、１個または複数の縮合環を含有してもよい。]
[0030] 「スピロ複素環式」との用語は、同じ原子で他の環系に結合している少なくとも１個の複素環系を指す。]
[0031] 「架橋二環式」との用語は、隣接していない原子で他の環系に縮合している複素環系を指し、この場合、少なくとも一方の環系が複素環である。「架橋二環式」環系の適切な例を、明細書の実施例部分に示されており、それらには、これらに限られないが、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい]
[0032] が包含される
［式中、
Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択され、
Ｒ７〜１０は、上記で定義されている］。]
[0033] 「二環式アリール環またはヘテロアリール環」との用語は、下式の環フレームワークを指す。]
[0034] ]
[0035] 記号]
[0036] は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環を指す。「Ｈｅｔ」との用語は、１〜２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環を指す。二環式アリール環または二環式ヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよい。]
[0037] 本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」との用語には、薬学的に許容できる希釈剤および賦形剤が包含される。]
[0038] 本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」、「対象」または「患者」との用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを包含する任意の動物を指す。]
[0039] 例示的な実施形態によれば、本発明は、式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する：]
[0040] ［式中、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｊ、ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記で定義された通りである］。]
[0041] Ｒ１の適切な例には、これらに限られないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリジル、オキソラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが包含される。複素環またはヘテロアリール環は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークに任意の許容可能な位置で置換されていてよい。一実施形態によれば、Ｒ１は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジニルまたは４−モルホリニルである。]
[0042] Ｒ２の適切な例には、これらに限られないが、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド置換フェニル、カルバメート置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルカルバメート、ベンゾニトリル、ヒドロキシル置換ベンゾニトリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾニトリル、ヒドロキシフェニル（フェノール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ヒドロキシフェニル（フェノール）、ハロゲン置換ヒドロキシフェニル（フェノール）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ヒドロキシピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシピリジニル、アミノフェニル（アニリン）、ハロゲン置換アミノフェニル（アニリン）、ヒドロキシル置換アミノフェニル（アニリン）、ホルムアミド置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換アミノフェニル（アニリン）、尿素置換フェニル、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ベンズアミド、ハロゲン置換ベンズアミド、インダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ハロゲン置換インダゾリル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ベンズアミダゾリル、ハロゲン置換ベンズアミダゾリル、オキソ−ジヒドロ−ベンズアミダゾリル、ジヒドロ−ピロロジニル、置換ジヒドロ−ピロロジニル、ジヒドロ−インドリル、置換ジヒドロ−インドリルおよびオキサジアゾリル置換フェニルが包含される。他のＲ２の適切な例には、これらに限られないが、インドリル、ベンゾトリアゾリル、オキシインドリル、ベンゾチアゾロニルおよびベンゾオキサゾロニルが包含される。単環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークに任意の許容可能な位置で置換されていてよい。]
[0043] 一実施形態によれば、Ｒ２は、アリール環または下式の二環式アリール環である]
[0044] ［式中、]
[0045] は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環を指し、ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい］。]
[0046] 別の実施形態によれば、Ｒ２は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環またはインダゾリル環である。]
[0047] 別の実施形態によれば、Ｒ２は、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド置換フェニル、カルバメート置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルカルバメート、ベンゾニトリル、ヒドロキシル置換ベンゾニトリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾニトリル、ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ヒドロキシフェニル、ハロゲン置換ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ヒドロキシピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシピリジニル、アミノフェニル、ハロゲン置換アミノフェニル、ヒドロキシル置換アミノフェニル、ホルムアミド置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換アミノフェニル、尿素置換フェニル、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ベンズアミド、ハロゲン置換ベンズアミド、インダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ハロゲン置換インダゾリル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ベンズアミダゾリル、ハロゲン置換ベンズアミダゾリル、ジヒドロ−ピロロジニル、置換ジヒドロ−ピロロジニル、ジヒドロ−インドリル、置換ジヒドロ−インドリルおよびオキサジアゾリル置換フェニルから選択される。]
[0048] Ｒ６の適切な例には、これらに限られないが、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい]
[0049] から選択される架橋二環式複素環が包含される
［式中、
Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択され、
Ｒ７〜１０は、上記で定義されている］。]
[0050] Ｒ６は炭素を介して（炭素結合と称する）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークにいくつかの許容可能な位置で直接結合し得る。Ｒ６はまた、Ｘ−Ｗ−Ｒ６により定義されるスペーサー基を使用して一緒に結合するように、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環フレームワークにいくつかの許容可能な位置で間接的に結合し得る。一実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個がそれぞれ独立に、炭素結合Ｒ６から選択される。別の実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個がそれぞれ独立に、Ｘ−Ｗ−Ｒ６から選択される。]
[0051] 一実施形態によれば、Ｒ５は、炭素結合Ｒ６であり、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい]
[0052] から選択される架橋二環式複素環を含む。]
[0053] 別の実施形態によれば、Ｒ５は、Ｘ−Ｗ−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい]
[0054] から選択される架橋二環式複素環で置換されているアリール環またはヘテロアリール環を含み、Ｘは、それぞれ−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基でさらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、結合である。]
[0055] 別の実施形態によれば、Ｒ６はＲ５は、Ｘ−Ｗ−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい]
[0056] から選択される架橋二環式複素環を含み、Ｘは、それぞれ−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基でさらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、ＺＮＲ７またはＮＲ７Ｚである。]
[0057] 別の実施形態によれば、Ｒ６は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む二環式スピロ複素環である。]
[0058] 本発明の化合物は、（ａ）市販の出発物質（ｂ）文献手順に記載されている通りに調製することができる知られている出発物質または（ｃ）本明細書のスキームおよび実験手順に記載されている新規中間体から調製することができる。反応を、使用される反応試薬および物質に適当であり、行われる変換に適切な溶媒中で行う。有機合成の当業者であれば、分子に存在する様々な官能基は示される化学的変換と一致すべきであることを理解するであろう。このことにより、合成ステップの順番に関して判断が必要であり得る。]
[0059] 本発明の化合物は、実施例および下記の反応スキーム１から５に説明されている通りに調製することができる。]
[0060] ]
[0061] スキーム１を参照すると、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに実施されるＲ３、Ｒ４およびＲ５で置換されていてもよい式１のケトンと、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールとの反応により、式２のエナミノン、即ち、３−ジアルキルアミノ−２−プロペン−１−オンが得られる。Ｒ１およびＲ２が上記で定義されているか、または水素である式８の置換３−アミノピラゾールを適切に置換されている３−ジアルキルアミノ−２−プロペン−１−オンと、氷酢酸などの弱酸中またはトルエン、アセトニトリルもしくはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、還流温度で数時間、または溶媒を用いずに５０〜１５０℃で反応させると、式３ａおよび３ｂの所望の化合物が得られる。一部の場合には、式３ａおよび３ｂの化合物の化学変性を、有機合成の当業者に知られている方法に従って、当業者が行うと、本発明の追加的な化合物を得ることができる。例えば、式３ａおよび３ｂの化合物中のＲ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかが、ハロゲンまたはハロアリール基などである場合には、パラジウムにより触媒されるスズキまたはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応により、本発明の追加的な化合物が得られる。さらに、式３ａおよび３ｂの化合物中のＲ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかが２−ブロモピリジル部分である場合、このような化合物を５０〜１５０℃の高温でアミン、アルコールまたはチオールと、ＤＭＳＯまたは他の極性非プロトン性溶媒中、Ｈｕｎｉｇ塩基などの第３級アミン塩基または水素化ナトリウムなど存在下で反応させると、本発明の化合物が得られる。]
[0062] 本発明の化合物はまた、スキーム２に示されている経路に従って合成することができる。したがって、式２のエナミノンを式８ａのアミノピラゾール化合物と、氷酢酸などの弱酸中、またはトルエン、アセトニトリルもしくはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、還流温度で数時間、または溶媒を用いずに５０〜１５０℃で反応させると、式３ｃおよび３ｄの化合物の一方または両方を得ることができる。式３ｃおよび３ｄの化合物をクロマトグラフィーまたは再結晶化を介して分離し、対応するハロ−ピラゾール誘導体を得るために、Ｎ−ハロスクシンイミドを使用して室温から５０℃で、塩素化炭化水素溶媒中でハロゲン化すると、式３ｅまたは３ｆの化合物の一方または両方を得ることができる。別法では、式３ｃおよび３ｄの化合物の混合物をこれらの条件下でハロゲン化し、続いて、式３ｅまたは３ｆの化合物を分離することができる。次いで、式３ｅまたは３ｆのハロピラゾール化合物をアリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくは対応するボロン酸エステルと、パラジウム触媒によるスズキカップリング反応に掛けると、本発明の化合物を得ることができる。]
[0063] ]
[0064] 置換３−ジメチルアミノ−１−（３−ヘテロアリール）−２−プロペン−１−オンは、米国特許第４，２８１，０００号明細書および同第４，５２１，４２２号明細書に記載されており、３−ジアルキルアミノ−１−フェニル−２−プロペン−１−オンは、米国特許第４，１７８，４４９号明細書および同第４，２３６，００５号明細書に開示されている。様々な３−アミノ−４−ピラゾールが、米国特許第４，２３６，００５号明細書；同第４，２８１，０００号明細書；同第４，５２１，４２２号明細書；同第４，６２６，５３８号明細書；同第４，６５４３４７号明細書；および同第４，９００，８３６号明細書に開示されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１８、６４５（１９７４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８、４６０（１９７５）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０、３８６（１９７７）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７３（１９８２）およびそれらに含有される参考文献に記載されている通り、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、３−アミノピラゾールおよび置換３−アミノピラゾールを１，３−ジカルボニル化合物と縮合させることにより調製される。]
[0065] 式８の追加的なアミノピラゾール中間体化合物は、スキーム３に示されている経路に従って得られる。スキーム３を参照すると、Ｒ２が上記で定義された通りであるか、または水素である式５の置換アセトニトリル化合物と式４の置換エステル化合物との縮合反応を、これらに限られないが、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で実施すると、式６の中間体化合物を得ることができる。続いて、式６の中間体化合物をヒドラジン水和物と、エタノールなどの適切な溶媒中で反応させると、Ｒ１およびＲ２が上記で定義された式８のアミノピラゾール化合物を得ることができる。ある種の式６の置換中間体化合物では、初めにオキシ塩化リンと高温で、典型的には還流で反応させて、式７の中間体化合物を得ることが必要である。式７の中間体化合物を、続いてヒドラジン水和物とエタノールなどの適切な溶媒中で反応させることにより、式８の置換アミノピラゾール化合物に変換することができる。式４の置換エステル化合物および式５の置換アセトニトリル化合物は、市販の供給者から得ることができるか、または当業者であれば多くの文献手順により容易に調製することができる。式８のアミノピラゾール化合物はまた、スキーム３に示されている通り、式１５のアルデヒド化合物から出発する別の経路から調製することができる。この別の経路の第１ステップでは、市販されているか、または知られている方法により調製することができるアルデヒド化合物１５を典型的には室温で、式１６のホスホネート化合物（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８８、３９、１７１７〜１７２０の手順により調製することができる）と、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、これらに限られないが、炭酸セシウムなどの適切な塩基を使用して反応させると、式１７の中間体化合物が得られる。式１７の中間体化合物を続いて、クロロホルム、オキシ塩化リンなどとジメチルホルムアミドとの混合物中で典型的には８０℃で加熱すると、対応する置換３−クロロプロペナールが得られる。粗製の３−クロロプロペナールをヒドロキシルアミンで、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、典型的には室温で処理すると、対応する３−クロロプロペナールオキシムが得られ、次いでこれを、これらに限られないが、オキシ塩化リンなどの適切な脱水剤で典型的には室温で処理すると、対応する３−クロロアクリロニトリルが得られる。次いで、中間体３−クロロアクリロニトリルを、ヒドラジン水和物とエタノールなどの適切な溶媒中で続けて反応させることにより、所望の式８の置換アミノピラゾール化合物に変換することができる。]
[0066] ]
[0067] スキーム４を参照すると、本発明の化合物はまた、所望の式８のアミノピラゾール化合物をアルコキシメチレンマロネートと、酢酸などの弱酸中、高温、典型的には還流で縮合させて、式９のジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体化合物を得ることを介して得られる。水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液により媒介して、式９の化合物のエステル官能基を加水分解すると、式１０のピリミドン化合物が得られ、次いでこれを、高温で脱カルボキシル化すると、式１１の化合物が形成する。式１１のピリミドン化合物から、対応する式１２のハロ−ピリミジン化合物への変換は、オキシ塩化リンまたは同様のハロゲン化剤を用いて、高温、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン塩基の存在下で実施する。次いで、式１２のハロピリミジン化合物をＭ−Ｘ−Ｗ−Ｒ６（式中、Ｍは水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナンまたはシランである）と、遷移金属触媒の存在下で反応させると、本発明の式１３の化合物が得られ、これを、当業者に知られている方法に従ってさらに官能化することができる。式１２のハロ−ピリミジン化合物も同様に、Ｍ−Ｘ−Ｗ−Ｒ６（式中、Ｍはこれらに限られないが、亜鉛、リチウムおよびマグネシウムを包含する金属である）と反応させることにより、本発明の式１３の化合物に変換することができる。Ｒ２がメトキシフェニル部分である化合物の場合は、対応するフェノール（式１４の化合物、Ｒ２＝ＰｈＯＨ）を、ピリジン塩酸塩と高温で、または三臭化ホウ素と反応させることにより得る。]
[0068] ]
[0069] スキーム５を参照すると、Ｒ６がスピロ二環式部分であるある種の本発明の化合物は、市販の式１５のメチルエステル化合物からワンステップで調製される式１６のケトン−ケタール化合物から出発して得ることができる［Ｄ．Ｔａｎｎｅｒ、Ｐ．Ｓｏｍｆａｉ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６（１２）、１５１７〜１５２２（１９８６）］。式１６のメチルケトン化合物から式１７のエナミノン化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールと不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、５０〜１００℃の温度で反応させることにより実施する。Ｒ１およびＲ２が上記で定義されているか、または水素である式８の置換３−アミノピラゾール化合物を式１７のエナミノン化合物と、氷酢酸などの弱酸中、またはトルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、還流温度で数時間、または溶媒を用いずに５０〜１５０℃で反応させると、所望の式１８のケタール化合物が生じる。酢酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸またはカンフルスルホン酸水溶液などの酸性条件下、室温から１００℃で、式１８のケタール化合物を加水分解し、続いて、生じたジオールを炭素環式および複素環式ケトンと、酸性条件下で反応させると、所定の式１９の化合物が得られる。]
[0070] ]
[0071] 本発明の方法により調製される例示的な式Ａの化合物には、下記の化合物および薬学的に許容できるその塩が包含される。３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、（３Ｒ）−Ｎ−｛５−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、エチル３−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、３−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、エチル３−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−オール、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アニリン、１−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝尿素、３−（３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミド、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７
−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェノール、エチル３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−（３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、メチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシアニリン、２−アミノ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ホルムアミド、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−｛２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２−クロロ−５−［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−（３−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンビス−塩酸塩、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エタノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、Ｎ−エチル−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−Ｌ−プロリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロパン−２−オン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、｛３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、７−｛２，４−ジフルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］アニリン、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾ
ール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−７−｛２，３，５，６−テトラフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フラン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フラン−３−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオフェン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル（３−ｅｎｄｏ）−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシク
ロ［２．２．１］−ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、９−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン。]
[0072] 式Ａの化合物は、当業者に知られている方法を使用して、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、４１１〜４１５、１９８９を使用して、無機塩または有機塩として得ることができる。適切な塩形態は、物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性ならびに溶解性を元に選択されることは、当業者には良く知られている。]
[0073] 酸性部分を伴う式Ａの化合物の薬学的に許容できる塩は、有機塩基および無機塩基から形成することができる。例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属または有機塩基およびＮ−テトラブチルアンモニウム塩などのＮ−テトラアルキルアンモニウム塩を用いる。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、塩を、有機酸および無機酸から形成することができる。例えば塩を、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸および同様の知られている許容できる酸から形成することができる。薬学的に許容できる塩の適切な例には、これらに限られないが、硫酸塩；クエン酸塩、酢酸塩；シュウ酸塩；塩化物；臭化物；ヨウ化物；硝酸塩；重硫酸塩；リン酸塩；酸性リン酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸性クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；重酒石酸塩；アスコルビン酸塩；コハク酸塩；マレイン酸塩；ゲンチシン酸塩；フマル酸塩；グルコン酸塩；グルカロン酸塩；サッカリン酸塩；ギ酸塩；安息香酸塩；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩；パモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））；ならびにカプロン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩およびリノレン酸塩などの脂肪酸の塩が包含される。化合物はまた、そのような形態で投与されると、ｉｎ ｖｉｖｏで活性部分に変換されるエステル、カルバメートおよび他の慣用のプロドラッグ形態の形態で使用することができる。]
[0074] したがって、本発明は、有効量の式Ａの化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて、または一緒に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）に記載されているような許容できる薬学的手順に従って調製される。薬学的に許容できる担体は、製剤中の他の成分と相容性であり、生物学的に許容可能であるものである。本明細書で使用される場合、「有効量」との用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている生物学的または医学的応答を組織、系、動物、個体またはヒトにおいて誘発する活性化合物または薬剤の量を指し、それらには、下記のうちの１つまたは複数が包含される：（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害に罹患し得るが、疾患の病理または徴候をまだ経験または顕示していない個体における疾患、状態または障害の予防；（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態または障害の病理または徴候を経験または顕示している個体における疾患、状態または障害の阻害（即ち、病理および／または徴候のさらなる進展の停止または速度低下）；ならびに（３）疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病理または徴候を経験または顕示している個体における疾患、状態または障害の改善（即ち、病理および／または徴候の反転）。]
[0075] 本発明の化合物は、そのまま製剤することもできるし、または投与のために１種または複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせることもできる。適切な担体には、これらに限られないが、例えば、溶媒、希釈剤などが包含され、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または例えば懸濁化剤約０．０５から５％を含有する懸濁剤、例えば、糖約１０から５０％を含有するシロップおよび例えば、エタノール約２０から５０％を含有するエリキシルなどの形態で経口で、または、等張性媒体中に懸濁化剤約０．０５から５％を含有する無菌の注射可能な溶液または懸濁液の形態で非経口で投与することができる。このような医薬製剤は例えば、活性成分約０．０５から約９０重量％までを、より一般的には約５重量％から６０重量％の担体と組み合わせて含有し得る。]
[0076] 一部の実施形態では、製剤を経皮投与し、これには、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する身体通路の内層を介する投与方法の全てが包含される。このような投与は、ローション、クリーム、コロイド、泡、パッチ、懸濁液または液剤の形態であってよい。]
[0077] 使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与方法および治療される状態の重症度に応じて変動し得る。しかしながら、一般には、本発明の化合物を約０．５から約１０００ｍｇ／動物体重ｋｇの１日用量で、任意選択で、１日当たり２から４回に分割した用量で、または持続放出形態で投与すると、満足な結果が得られる。多くの大型哺乳動物では、全１日用量は、約１から１０００ｍｇ、好ましくは、約２から５００ｍｇである。体内使用に適した剤形は、活性化合物約０．５から１０００ｍｇを固体または液体の薬学的に許容できる担体と十分に混合して含む。この投与計画を調節して、最適な治療応答を得ることができる。例えば、複数の分割用量を、毎日投与することもできるし、または用量を治療状況の緊急性により示される通りに比例して減らすこともできる。]
[0078] 本発明の化合物は、経口、さらに、静脈内、筋肉内または皮下経路で投与することができる。活性成分の性質および特定の望ましい投与形態に適しているので、固体担体には、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが包含され、液体担体には、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤ならびにトウモロコシ油、落花生油およびゴマ油などの食用油が包含される。着香料、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの医薬組成物の調製で慣用的に使用される補助剤が有利には包含され得る。]
[0079] 調製および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が望ましい場合がある。一部の場合には、化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与することが望ましいことがある。]
[0080] 本発明の化合物はまた、非経口または腹腔内投与することができる。遊離塩基または薬理学的に許容できる塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中で、適切にはヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と混合して調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびオイル中のその混合物中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含有する。]
[0081] 注射可能な使用に適した医薬形態には、無菌の水溶液または分散液と、無菌の注射可能な溶液または分散液を即時調製するための無菌の粉末とが包含される。いずれの場合も、形態は、無菌でなければならず、容易に注射することができる程度の流体でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して予防されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。]
[0082] 癌の治療では、本発明の化合物を、他の抗腫瘍物質と、または放射線療法と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線療法は、本発明の化合物と同時に、または別の時に与えることができる。これらの併用療法は相乗的に作用して、効力の改善をもたらすことがある。例えば、本発明の化合物を、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗物質、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡ挿入剤、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生剤およびタモキシフェンなどの抗エストロゲンと組み合わせて使用することができる。本発明で使用される場合、化合物の「有効量」との用語は、そのような化合物をそのまま投与するか、体内で有効量の化合物を形成するはずのプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することを意味する。]
[0083] 本発明で使用される場合、化合物の「有効量」との用語は、そのような化合物をそのまま投与するか、体内で有効量の化合物を形成するはずのプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することを意味する。]
[0084] 本発明の医薬組成物を投与する方法は、特に限られず、患者の年齢、性別および症状に応じて様々な製剤で投与することができる。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒およびカプセルは、経口投与することができる。注射用製剤は、個別に投与するか、またはグルコース溶液およびアミノ酸溶液などの注射用輸液と混合して静脈内投与することができる。必要な場合には、注射用製剤を別々に、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内で投与する。坐剤は直腸に投与することができる。]
[0085] 本発明による医薬組成物中に含有される式Ａの化合物の量は、特に限られないが、用量は、ターゲットとされている症状を治療、改善または低減するために十分であるべきである。本発明による医薬組成物の用量は、使用方法、患者の年齢、性別および状態に左右される。]
[0086] 本発明はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ経路のオンコプロテインキナーゼの追加的な阻害剤を投与することをさらに含む阻害および治療方法を提供する。]
[0087] 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を単独で、または他のオンコプロテインキナーゼ阻害化合物または化学療法剤と組み合わせて含み得る。化学療法剤には、これらに限られないが、エキセメスタン、ホルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサンおよびパクリタキセルまたはドセタキセルなどの誘導体、カプセル封入タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アンスラサイクリングリコシド、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ−６６６８およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎが包含される。]
[0088] 本発明を記載してきたが、下記の非限定的な実施例によりさらに説明する。]
[0089] （実施例１）
３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール]
[0090] ステップ１：５−アセチル−２−ブロモピリジン（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール４５ｍＬスラリーを１１０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却すると、黄色の固体が沈殿し、これを濾過し、エーテルですすぎ、４０℃、真空下で一晩乾燥させると、（２Ｅ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン５．２０ｇ（収率８２％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。]
[0091] ステップ２：無水エタノール５ｍＬに、ナトリウム金属０．７３ｇ（３１．８４ｍｍｏｌ）（ヘキサンで鉱油を除去した後に）を加え、混合物を、溶液が透明になるまで、４５℃で１時間撹拌した。次いで、３−（メトキシフェニル）アセトニトリル３ｇ（２０．３８ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸メチル３．９ｇ（２８．６６ｍｍｏｌ）の無水エタノール２６ｍＬ中の混合物を加え、生じた茶色の溶液を還流で３時間加熱した。冷却後に、残渣を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより９：１から４：１の塩化メチレン／メタノールで溶離して精製すると、２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル１．７５ｇ（収率３４％）が得られた。]
[0092] ２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル１．７ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３１７ｍＬの混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却後に、ＰＯＣｌ３を蒸発除去した。生じた残渣にトルエンを加え、次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させた。このステップを繰り返して、ＰＯＣｌ３を十分に除去した。氷および飽和重炭酸ナトリウムを残渣に加え、固体を沈殿させると、３−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル１ｇ（収率５７％）が白色の固体として得られた。MS: 271.1 [M+H]。]
[0093] ３−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル１ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物０．９ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ中の混合物を還流で６．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発により除去した。重炭酸ナトリウム水溶液を撹拌しながら残渣に入れ、生じた固体を濾過により集めた。固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、４−［３−メトキシ−フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン０．９２ｇ（収率９４％）が得られた。MS: 267.2 [M+H]。]
[0094] ４−（３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（６．０ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を２０２℃で１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム１０ｍＬで希釈し、３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。生じた残渣を１５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、集めた洗浄液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣にし、これを、シリカフラッシュクロマトグラフィーを介して５％〜１２％のメタノール／ジクロロメタンで溶離して精製すると、３−（３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール２．２１ｇ（収率７８％）がベージュ色の固体として得られた。]
[0095] ステップ３：１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および氷酢酸３ｍＬを合わせ、マイクロ波中、１２０℃で３０００秒加熱した。冷却すると、黄色の沈殿物が得られ、これを濾過し、１０％酢酸エチル／エーテルで、次いで、エーテルですすぎ、４０℃で減圧下に乾燥させると、３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール５７５ｍｇ（収率９４％）が酢酸塩である黄色っぽいオレンジ色の固体として得られた。MS: 444.1 [M+H]。]
[0096] ステップ４：撹拌されている３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１．２ｍＬ懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、続いて、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）メタンアミン（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣによりＧｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ１８カラムで５〜９５％のアセトニトリル／水（０．０２％ＴＦＡ）で溶離して精製すると、３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール１８ｍｇが黄色−オレンジ色の固体として得られた、収率１１％。MS: 504.4 [M+H]。]
[0097] （実施例２）
３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール]
[0098] 撹拌されている３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１．０ｍＬ懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１５０℃で１時間マイクロ波処理し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣによりＧｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ１８カラムで、５〜９５％のアセトニトリル／水（０．０２％ＴＦＡ）で溶離して精製すると、３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール２１ｍｇ（収率１４％）が黄色−オレンジ色の固体として得られた。MS: 490.4 [M+H]。]
[0099] （実施例３）
３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール]
[0100] 実施例２の手順に従って、３−［７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノールおよび３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩を反応させると、３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール２９ｍｇ（収率１４％）が黄色の固体として得られた。MS: 490.4 [M+H]。]
[0101] （実施例４）
（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン]
[0102] ステップ１：アセチルピリジン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２２ｍＬ溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１６時間還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルで、０〜４０％のメタノール／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理すると、１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エタノン１ｇ（収率３８％）が白色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。]
[0103] ステップ２：１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エタノン（２３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール２．２ｍＬ溶液を５ｍＬ Ｓｍｉｔｈプロセスバイアル中、１１０℃で１時間マイクロ波処理した。生じた混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により集め、次いで、２％酢酸エチル／エーテルで、続いて、エーテルですすいだ。固体を４０℃で減圧下で乾燥させると、３−ジメチルアミノ−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−プロペノン２２２ｍｇ（収率６８％）がベージュ色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。]
[0104] ステップ３：３−ジメチルアミノ−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−プロペノン（２２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−（３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の氷酢酸２ｍＬ中の混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、生じた黄色の沈殿物を濾過により集め、１０％酢酸エチル／エーテルで、次いでエーテルですすいだ。固体を４０℃で減圧下に乾燥させると、３−（３−メトキシフェニル）−７−（１−オキシドピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３３０ｍｇ（収率６５％）が黄色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。MS: 396.1 [M+H]。]
[0105] ステップ４：３−（３−メトキシフェニル）−７−（１−オキシドピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＰＯＣｌ３中で１時間還流させ、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物をトルエンと共に蒸発させ、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルに抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させると、７−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２７２ｍｇ（収率９９％）が黄色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。MS: 414.1 [M+H]。]
[0106] ステップ５：７−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６５４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ２．０ｍＬ中の混合物を１７０℃で１時間マイクロ波処理した。生じた粗製の反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン４３ｍｇ（収率１３％）が黄色の固体として得られた。MS: 504.5 [M+H]。]
[0107] （実施例５）
５−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0108] ステップ１：（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ；実施例１、ステップ２の手順に従って、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリルから出発して調製）および氷酢酸１．５ｍＬの混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。次いで、酢酸を減圧下に除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生じた混合物を３％ＭｅＯＨを有するジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させ、回収された粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン９８ｍｇ（収率４０％）が黄色の固体として得られた。MS 494.1 [M+H]。]
[0109] ステップ２：７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ１．０ｍＬの混合物をマイクロ波中、１５０℃で３９００秒加熱した。次いで、粗製反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４８ｍｇ（収率４４％）が黄色の固体として得られた。MS: 538.3 [M+H]。]
[0110] （実施例６）
３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール]
[0111] ステップ１：４−［３−（メトキシ）フェニル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）中の混合物を２．５時間還流加熱した。混合物を冷却し、エーテルで摩砕した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）により精製すると、エチル３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１．２８ｇ（収率５８％）が茶色の固体として得られた。MS: 391.2 [M+H]。]
[0112] ステップ２：エチル３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５．５ｍＬ）の混合物を４時間還流加熱した。混合物を冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により集め、次いで、水で洗浄し、乾燥させると、３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１．０３ｇ（９２％）がベージュ色の固体として得られた、２２０℃〜２２５℃。MS: 363.2 [M+H]。]
[0113] ステップ３：還流しているＤｏｗｔｈｅｒｍ（商標）（３０ｍＬ）に３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じた混合物を２５０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後に、固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥させると、３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン０．８６ｇ（収率９８％）が黄色の固体として得られた、１１０℃〜１１５℃。MS: 319.2 [M+H]。]
[0114] ステップ４：３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．９ｍＬ）およびオキシ塩化リン（９．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを乾燥するまで蒸発させ、続いて、トルエンから２回再蒸発させた。残渣を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン中１０％のメタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、オイルが得られた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中１％のメタノールで溶離して精製すると、７−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２８ｇ（収率５８％）が黄色の固体として得られた、１３５℃〜１４０℃。MS: 337.2 [M+H]。]
[0115] ステップ５：冷たい（０℃〜５℃）１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）メタンアミン（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、７−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を数回で５分間にわたって加え、生じた混合物を５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させた。生じた粗製固体を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、（１−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクト−４イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン０．１２ｇ（収率４９％）が黄色の固体として得られた。MS: 441.3 [M+H]。]
[0116] ステップ６：（１−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクト−４イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５，ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（０．０９２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０５℃で１時間加熱した。冷却後に、混合物を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、溶媒を乾燥するまで蒸発させると、粗製残渣が得られた。残渣を塩化メチレン中１０％のメタノールで洗浄し、濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、オイルが得られた。粗製のオイルを分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール０．０２５ｇ（収率２８％）が黄色の固体として得られた。MS: 427.3[M+H]。]
[0117] （実施例７）
エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート]
[0118] ステップ１：トシルメチルイソシアニド（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３．８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびエタノール（１．８５ｍＬ）中の混合物を−１０℃で撹拌したが、その間に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを少量ずつ１時間にわたって加えて、温度を＜５℃に維持した。添加が完了したら、反応を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去すると、オレンジ色がかった茶色の固体が得られた。この固体に、水（２００ｍＬ）を加え、エーテル（４×、１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、茶色のオイルのオイルが得られた。粗製混合物をシリカカラムで、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、エチル３−シアノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート２．４３ｇ（収率６０％）が得られた。MS: 209.2[M+H]。]
[0119] ステップ２：ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（３５．４ｍＬ）をエチル３−シアノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を３時間撹拌し、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をエーテル（４×、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、濾液を蒸発させると、エチル３−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートがオイルとして得られた。MS: 226.2[M+H]。]
[0120] ステップ３：エチル３−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール２５ｍＬ中の混合物を１１０℃に４８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させると、オレンジ色のオイルが得られた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５０％のアセトンで溶離して精製すると、（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート０．８６ｇ（収率５０％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS: 281.2[M+H]。]
[0121] ステップ４：（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗製混合物をシリカで、ジクロロメタン中５０％のアセトンで溶離して精製すると、エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。MS: 484.4[M+H]。]
[0122] （実施例８）
エチル３−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート]
[0123] エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（３．７ｍＬ）を加えたが、その間、温度を０℃に維持した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に加温した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、ｐＨを約７に調節し、続いて、ジクロロメタン（３×、１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物をシリカで、ジクロロメタン中２０％のアセトンで溶離して精製すると、エチル３−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=6 Hz,
2H), 7.38 (t, J=8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J=4.4
Hz, 1H), 4.19 (m, 3H), 2.18-1.97 (m, 8H), 1.60 (brs, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz,
3H). MS: 470.3 [M+H]。]
[0124] （実施例９）
３−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール]
[0125] エチル３−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を還流で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗製混合物を分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、３−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールのトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ）が黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J=4
Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=4 Hz, 1H),
6.89 (d, J=4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.10 (dt,
J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 6H). MS: 398.3 [M+H]。]
[0126] （実施例１０）
エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート]
[0127] エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを実施例７、ステップ４の手順に従って、（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよび（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから出発して合成した。MS: 518.3[M+ H]。]
[0128] （実施例１１）
エチル３−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート]
[0129] エチル３−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを、実施例１０の生成物エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから出発して、三臭化ホウ素との反応により、実施例８の手順に従って合成した。MS: 504.3[M+H]。]
[0130] （実施例１２）
５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール]
[0131] 実施例１１の生成物エチル３−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートをヨードトリメチルシランと、実施例９の手順に従って反応させると、５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノールが得られた。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.28 (s, 1H) 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J=8 Hz, 2H), 8.65 (d, J=4 Hz,
1 Hz), 7.76 (d, J=4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8
Hz, 1H), 4.10 (dt, J=5.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m,
6H). MS: 432.3 [M+H]。]
[0132] （実施例１３）
５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール]
[0133] 実施例１２の生成物５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化アセチル（２３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に加温し、水およびジクロロメタンで希釈し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール０．０１５ｇ（収率７％）が得られた。MS: 474.3[M+H]。]
[0134] （実施例１４）
２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール]
[0135] 実施例１２の生成物５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化メチルスルホニル（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に加温し、水およびジクロロメタンで希釈し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール０．０１７ｇ（収率９％）が得られた。MS: 510.3[M+H]。]
[0136] （実施例１５）
５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート]
[0137] 実施例１２の生成物５−（７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノール（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化アセチル（３６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物を分取ＴＬＣにより、５％メタノール／ジクロロメタンを使用して精製すると、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート０．０５８ｇ（収率４８％）が得られた。MS: 516.4[M+H]。]
[0138] （実施例１６）
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0139] ７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、実施例１０の生成物エチル３−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから、ヨードトリメチルシランを使用して、実施例９の手順に従って調製した。MS 446:[M+H]。]
[0140] （実施例１７）
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0141] 実施例１６の生成物７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２５８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、ヨードエタン（９２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。次いで、反応物を水（２５ｍＬ）に加え、生じた粗製固体を濾過し、乾燥させた。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％〜１０％〜１５％〜２０％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．１７２ｇ（収率６３％）が得られた。MS: 474.3[M+H]。]
[0142] （実施例１８）
２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール]
[0143] 実施例１７の生成物３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（１．１２ｍＬ）を加え、その間、温度を０℃に維持した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に加温した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、ｐＨを約７に調節し、続いて、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物のｐＨを、炭酸ナトリウムで約ｐＨ１０に調節した。生じた固体を濾過し、乾燥させると、粗製生成物が得られた。残りの水性抽出物を濃縮し、生じた固体を１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。有機層を真空濃縮すると、追加の粗製生成物が得られた。粗製生成物を合わせ、シリカゲルで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製すると、２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール５６ｍｇ（収率６４％）が得られた。MS: 460.4[M+H]。]
[0144] （実施例１９）
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0145] 実施例７の生成物エチル３−（３−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム中で還流加熱した。反応を完了するまで監視しながら、５時間内で、ヨードトリメチルシランを２回のアリコットで加えた（０．８ｇ＋０．４ｇ、全部で６．０ｍｍｏｌ）。生じたオレンジ色の固体を濾過により集め、ジクロロメタン／メタノール（９：１）に溶かし、シリカに吸着させ、５〜１５％メタノール／ジクロロメタン中でクロマトグラフィー処理すると、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．１１ｇ（収率３３％）が黄色の固体として得られた。MS: 412.4[M+H]。]
[0146] （実施例２０）
７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0147] ステップ１：エチル３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを、実施例７、ステップ４の手順に従って、（Ｅ）−エチル３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよび３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して合成した。MS: 378.4[M+ H]。]
[0148] ステップ２：７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを実施例９の手順に従って、エチル３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから出発して合成した。MS: 306.3[M+ H]。]
[0149] ステップ３：７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物を１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、固体が得られた。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５〜２０％のメタノールで溶離して精製すると、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン２．１ｇ（収率５１％）が得られた。MS: 402.3[M+H]。]
[0150] ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（１７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を３回のポーションで３時間にわたって加え、次いで、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン３．０ｇが黄色の固体として得られた。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。MS: 528.1[M+H]。]
[0151] ステップ５：２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を４日間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残った粗製固体をジクロロメタン中１０％のメタノール中で撹拌した。残った固体を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空濃縮すると、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。]
[0152] ステップ６：実施例１７の手順に従って、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を炭酸カリウムおよびヨードエタンとジメチルホルムアミド中で反応させると、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２．３ｇ（収率８６％）が黄色の固体として得られた。MS: 460.3[M+H]。]
[0153] ステップ７：７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）に溶かし、生じた溶液に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（５３ｍｇ）を加えた。次いで、炭酸カリウム（９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、反応物を８０℃に３時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、固体が得られた。粗製固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１５％のメタノールで溶離して精製すると、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．０７ｇ（収率５０％）が得られた。MS: 441.3[M+H]。]
[0154] （実施例２１）
４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−オール]
[0155] ７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．６８ｇ）の混合物を１８０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。溶媒を除去し、残った粗製固体をジクロロメタン中１０％のメタノールで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−オール．０４９ｇ（収率７５％）が黄色の固体として得られた。MS: 427.3[M+H]。]
[0156] （実施例２２）
４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アニリン]
[0157] 実施例２０、ステップ７の手順に従って、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと反応させると、４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アニリン８１ｍｇ（収率６０％）が黄色の固体として得られた。MS: 425.3[M+H]。]
[0158] （実施例２３）
１−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル）尿素]
[0159] 実施例２２の生成物４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アニリン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の混合物を、トリホスゲン（８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、１０分間撹拌した。この混合物に、ジオキサン中２Ｍのアンモニア溶液（２ｍＬ）を加え、生じた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×、５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、固体が得られた。粗製固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１５％のメタノールで溶離して精製すると、１−（４−（７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル）尿素５．１ｍｇ（収率２０％）が黄色の固体として得られた。MS: 468.3[M+H]。]
[0160] （実施例２４）
３−（３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0161] ステップ１：実施例１、ステップ１の手順に従って、１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノンをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させると、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンが得られた。MS: 254.2[M+H]。]
[0162] ステップ２：実施例７、ステップ４の手順に従って、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを４−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと反応させると、７−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 457.3[M+H]。]
[0163] ステップ３：密閉管に、７−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を窒素下で投入した。管を１００℃に一晩加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、濃縮し、ＤＭＳＯに溶かし、濾過し、ＨＰＬＣにより精製すると、３−（３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−］ピリミジンＴＦＡ塩が黄色の固体として得られた。MS: 503.5[M+H]。]
[0164] （実施例２５）
３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール]
[0165] 実施例８の手順に従って、３−（３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、次いで、ＨＰＬＣを使用して精製すると、３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールが得られた。MS: 489.5[M+H]。]
[0166] （実施例２６）
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0167] 実施例２４の手順に従って、４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発すると、ＴＦＡ塩の形態の３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られた。MS: 537.5[M+H]。]
[0168] （実施例２７）
２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール]
[0169] 実施例８の手順に従って、３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、次いで、ＨＰＬＣを使用して精製すると、２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールが得られた。MS: 523.5[M+H]。]
[0170] （実施例２８）
７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0171] 実施例２４の手順に従って、４−（３−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドから出発すると、７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩が黄色の固体として得られた。MS: 475.5[M+H]。]
[0172] （実施例２９）
３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール]
[0173] 実施例８の手順に従って、７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、次いで、ＨＰＬＣを使用して精製すると、３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 461.4[M+H]。]
[0174] （実施例３０）
３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール]
[0175] ホルムアルデヒド（水中３７％）３滴を、実施例２５の生成物３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノール（１８ｍｇ）および過剰のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのＤＭＦ２ｍＬ溶液に加えた。３時間後に、反応混合物を濾過し、粗製生成物をＨＰＬＣにより精製すると、３−｛７−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−フェノールトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 475.5[M+H]。]
[0176] （実施例３１）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0177] 実施例２４、ステップ１〜３の手順に従って、４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドから、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンがトリフルオロ酢酸塩として得られた。MS: 509.3[M+H]。]
[0178] （実施例３２）
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0179] 化合物４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、実施例１、ステップ２の手順に従って、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンアセトニトリルから出発して調製した。実施例２４、ステップ１〜３の手順に従って、かつ（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドをステップ３で使用すると、４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 493.5[M+H]。]
[0180] （実施例３３）
５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール]
[0181] 実施例８の手順に従って、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを三臭化ホウ素と反応させ、生じた生成物をＨＰＬＣにより精製すると、５−（７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノールトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS: 479.5[M+H]。]
[0182] （実施例３４）
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0183] ステップ１：実施例１、ステップ３の手順に従って、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと反応させると、７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られた。]
[0184] ステップ２：実施例１、ステップ４の手順に従って、７−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 370.4 [M+H]。]
[0185] ステップ３：７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶かし、次いで、３７％ホルムアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。溶液を５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応物をアンモニアのメタノール溶液２ｍＬでクエンチした。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 384.4[M+H]。]
[0186] ステップ４：７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬおよび酢酸１ｍＬに溶かし、次いで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、生じた反応物をアンモニアのメタノール溶液でクエンチし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 510.4[M+H]。]
[0187] ステップ５：３−ヨード−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン３ｍＬ懸濁液に、２Ｍの炭酸ナトリウム（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ［純度７９％］、０．３２ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。混合物を１３０℃に５０分間、マイクロ波反応器中で加熱した。粗製生成物をＨＰＬＣ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が遊離塩基として得られた。遊離塩基をメタノールに溶かし、次いで、１．２５ＭのＨＣｌのメタノール溶液１ｍＬを加えた。溶液を真空濃縮し、乾燥させると、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩が得られた。MS: 500.3[M+H]。]
[0188] （実施例３５）
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン]
[0189] ステップ１：実施例１の手順に従って、ステップ３、（Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンを３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと反応させると、７−（４−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが黄色の固体として得られた。]
[0190] ステップ２：実施例２４、ステップ３の手順に従って、７−（４−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドとカップリングさせると、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが得られた。MS: 369.4[M+H]。]

权利要求:

請求項1
式Ａの化合物および薬学的に許容できるその塩：［式中、Ｒ１は、５〜７員の複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、アリール環、９〜１４員の二環式アリール環、５〜７員のヘテロアリール環および９〜１４員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、炭素結合Ｒ６、−Ｘ−Ｗ−Ｒ６、Ｈ、Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個は、Ｒ６を含み、Ｒ６は、６〜１４員の架橋二環式複素環または二環式スピロ複素環であり、ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７は、Ｈであるか、または独立に、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＯＲ９ＯＲ、−ＯＲ９ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ９ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＲ、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｒ８ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲおよびＺＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールおよび６〜１０個の原子のヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ８は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルから独立に選択される二価基であり、Ｒ９は独立に、２〜６個の炭素原子の二価アルキル基であり、Ｒ１０は独立に、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環、ヘテロアリール環および１から３個のアリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、それぞれ、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、ｍは、０〜２の整数であり、Ｙは、結合、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、Ｏおよび−ＮＲ７から独立に選択される二価基であり、Ｘは、１〜６個の炭素原子の二価アルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、３〜１０個の炭素のビシクロアルキル環、アリール環、複素環およびヘテロアリール環（複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）から選択され、−Ｈ、−アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｗは、結合、Ｚ、−ＯＺ−、−ＺＯ−−Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＺ−、−ＮＲ７Ｚ−、−ＺＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｚ−；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｚ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＺ−、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｚ−から選択され、Ｚは、結合または１〜６個の炭素原子の二価アルキルである］。
請求項2
Ｒ１が、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＰＯ（ＯＲ７）２、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジニルまたは４−モルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ２が、アリール環または下式の二環式環であり［式中、は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環を指す］、ここで、前記環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ２が、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＹＲ８Ｒ１０、−ＹＲ８ＮＲ７Ｒ７および−ＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環またはインダゾリル環である、請求項２に記載の化合物。
請求項5
Ｒ２が、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド置換フェニル、カルバメート置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルカルバメート、ベンゾニトリル、ヒドロキシル置換ベンゾニトリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換ベンゾニトリル、ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ヒドロキシフェニル、ハロゲン置換ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ヒドロキシピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシピリジニル、アミノフェニル、ハロゲン置換アミノフェニル、ヒドロキシル置換アミノフェニル、ホルムアミド置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニルホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換アミノフェニル、尿素置換フェニル、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ベンズアミド、ハロゲン置換ベンズアミド、インダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ハロゲン置換インダゾリル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ペルフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル置換インダゾリル、ベンズアミダゾリル、ハロゲン置換ベンズアミダゾリル、ジヒドロ−ピロロジニル、置換ジヒドロ−ピロロジニル、ジヒドロ−インドリル、置換ジヒドロ−インドリルおよびオキサジアゾリル置換フェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
請求項6
Ｒ６が、架橋二環式複素環の窒素上でＲ２０で置換されていてもよく、かつ１個または複数の炭素上でＲ２１で置換されていてもよい［式中、Ｒ２０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３〜１０個の炭素のシクロアルキル環、アリール環、５〜７員の複素環および５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、ここで、複素環またはヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子の分枝鎖アルキル、アリール環、複素環およびヘテロアリール環はそれぞれ、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２１は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される］から選択される架橋二環式複素環である、請求項２に記載の化合物。
請求項7
Ｒ５がＲ６である、請求項４に記載の化合物。
請求項8
Ｒ５がＸ−Ｗ−Ｒ６であり、Ｘがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗが結合である、請求項４に記載の化合物。
請求項9
Ｒ５がＸ−Ｗ−Ｒ６であり、Ｘがアリールまたはヘテロアリールであり、ＷがＺＮＲ７またはＮＲ７Ｚである、請求項４に記載の化合物。
請求項10
Ｒ５が、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＯＲ９ＯＲ７、−ＯＲ９ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ９ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７およびＹＲ１０から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む二環式スピロ複素環である、請求項４に記載の化合物。
請求項11
３−（７−｛６−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、（３Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、（３Ｒ）−Ｎ−｛５−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミン、３−｛７−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、エチル３−［３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、３−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、エチル３−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェノール、２−クロロ−５−｛７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、５−［７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−クロロフェニルアセテート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−オール、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アニリン、１−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝尿素、３−（３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−クロロ−５−｛７−［４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミド、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−フルオロ−５−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェノール、エチル３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−（３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、メチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバメート、４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシアニリン、２−アミノ−５−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド、Ｎ−｛４−［７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ホルムアミド、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−｛２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−（８−エチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２−クロロ−５−［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−（３−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンビス−塩酸塩、７−［２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エタノール、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、２−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、Ｎ−エチル−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、７−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（８−Ｌ−プロリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロパン−２−オン、エチル３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、３−（７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛２−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、｛３−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝アセトニトリル、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、７−｛２，４−ジフルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］アニリン、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ナフチル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，３−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，５−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−７−｛２，３，５，６−テトラフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｃｉｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｃｉｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［ｔｒａｎｓ−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−ブロモ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−オキシド−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フラン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フラン−３−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオフェン−２−イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］チオフェン−２−イル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル（３−ｅｎｄｏ）−３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛３−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレート、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛２−フルオロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、９−｛３−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよび薬学的に許容できるその塩から選択される化合物。
請求項12
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（ａ）式１の置換ケトンをＮ，ＮジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタールと反応させて、式２のエナミノン化合物を得るステップと（ｂ）前記式２のエナミノン化合物を、式８の置換３−アミノピラゾールと反応させるステップとを含む方法。
請求項13
請求項１に記載の化合物を製造する方法方法であって、（ａ）式２のエナミノン化合物を式８ａのアミノピラゾールと反応させて式３ｃおよび３ｄの化合物を得るステップと（ｂ）前記式３ｃおよび３ｄの化合物の一方または両方をハロゲン化させて、式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方を得るステップと（ｃ）アリールもしくはヘテロアリールボロン酸または対応するボロン酸エステルを使用して、前記式３ｅおよび３ｆの化合物の一方または両方をパラジウム触媒によるスズキカップリングに掛けるステップとを含む方法。
請求項14
ステップ（ｂ）の前に、式３ｃおよび３ｄの化合物を分離する追加のステップを含む、請求項１３に記載の方法。
請求項15
ステップ（ｃ）の前に、式３ｅおよび３ｆの化合物を分離する追加のステップを含む、請求項１３に記載の方法。
請求項16
ステップ（ｃ）の後に、化合物を分離する追加のステップを含む、請求項１３に記載の方法。
請求項17
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
請求項18
他のキナーゼ阻害医薬組成物または化学療法薬と一緒に請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
請求項19
Ｒａｆキナーゼ活性を阻害し得る、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
請求項20
哺乳動物においてＲａｆキナーゼ活性の阻害に関連する疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に薬学的有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
請求項21
前記疾患が、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ依存性状態、突然変異Ｂ−Ｒａｆキナーゼ状態またはＣ−Ｒａｆキナーゼ依存性状態に関連している、請求項２０に記載の方法。
請求項22
前記疾患が炎症または癌を含む、請求項２０に記載の方法。
請求項23
前記癌が、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌および脳癌から選択される、請求項２２に記載の方法。
請求項24
患者に請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ依存性癌を治療する方法。
請求項25
前記癌が、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌および脳癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。